外泌體是由人體組織分泌并反映代謝狀態(tài)的血漿轉(zhuǎn)運(yùn)囊泡。外泌體的特征（尤其是 microRNA 含量）在代謝疾病中發(fā)生了改變。來自波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在NatureReviews Endocrinology雜志上發(fā)表評(píng)論文章，闡述了在2型糖尿病中，血漿中循環(huán)的外泌體誘導(dǎo)與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的轉(zhuǎn)錄變化和靶向癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移前表型，可能將肥胖與癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移聯(lián)系起來[1]。
圖：代謝紊亂患者的循環(huán)外泌體可誘導(dǎo)腫瘤進(jìn)展
40年前，外泌體首次通過電子顯微鏡觀察為由含有酶活性的培養(yǎng)細(xì)胞脫落的囊泡。在接下來的20年里，研究人員在很大程度上忽略了外泌體，認(rèn)為它們只不過是廢物處置系統(tǒng)。然而，2007年一篇突破性論文描述了人和小鼠細(xì)胞系和原代細(xì)胞中的外泌體mRNA 和 microRNA (miRNA)，這表明這些潛在的基因調(diào)控物質(zhì)可以被轉(zhuǎn)運(yùn)到新的組織以重新編程細(xì)胞。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的外泌體線粒體DNA的研究引起了進(jìn)一步的興趣。外泌體現(xiàn)在被認(rèn)為是大小為 50-200nm 的細(xì)胞外囊泡，由大多數(shù)或所有體細(xì)胞釋放，并承擔(dān)比垃圾處理更多的功能。重要的是，它們可以包含受原細(xì)胞代謝狀態(tài)影響的生物活性分子。外泌體在血液和淋巴液中循環(huán)的能力表明，這些代謝信號(hào)可以在全身傳播，將指令傳遞給目標(biāo)組織。過去15年的發(fā)現(xiàn)突出了這種新的細(xì)胞間通訊機(jī)制的潛在重要性。該研究團(tuán)隊(duì)在尚未經(jīng)過同行評(píng)審的預(yù)印本論文[2]中發(fā)表的初步工作表明，來自 2 型糖尿病 (T2DM) 成人的血漿外泌體將前列腺癌細(xì)胞系DU145重新編程為更具侵襲性和促轉(zhuǎn)移性體外表型。引人注目的是，來自不同T2DM的血漿外泌體在DU145細(xì)胞中產(chǎn)生了變化，RNA測(cè)序數(shù)據(jù)的主成分分析鑒定了不同的外泌體種類，每種外泌體具有獨(dú)特作用。從患有T2DM的成年人獲得的血漿中外泌體的miRNA譜也不同于沒有糖尿病的對(duì)照個(gè)體。這些初步研究結(jié)果表明，在T2DM患者的外泌體中上調(diào)的miRNA-374和miRNA-93，上調(diào)了DU145細(xì)胞中與免疫耗竭和與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的間充質(zhì)表型有關(guān)的重要基因的轉(zhuǎn)錄。研究團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究[3]報(bào)告了一個(gè)證據(jù)，證明來自胰島素抵抗或T2DM個(gè)體脂肪細(xì)胞的外泌體如何在體外重編程上皮樣乳腺癌細(xì)胞系，使其變得更具侵襲性、變成間充質(zhì)樣細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)表明，外泌體不僅反映了患者的代謝狀態(tài)，而且還攜帶可能不同地驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展的功能指令。這一假設(shè)可以解釋為什么癌癥合并肥胖或代謝疾病的患者比代謝正常的癌癥患者表現(xiàn)出更多的晚期癌癥和更差的結(jié)果。患有代謝并發(fā)癥和相關(guān)炎癥的乳腺癌和肥胖患者的脂肪微環(huán)境可能參與細(xì)胞因子、趨化因子、代謝物和外泌體與惡性癌細(xì)胞間的通訊。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，與代謝正常的患者的脂肪微環(huán)境相比，這種微環(huán)境可能會(huì)引發(fā)更多的轉(zhuǎn)錄可塑性和促轉(zhuǎn)移行為。體重指數(shù)BMI和T2DM與外泌體濃度和有效貨物含量的改變有關(guān)。來自T2DM個(gè)體的循環(huán)外泌體可以被單核細(xì)胞內(nèi)化，并且由于它們不同的有效貨物，改變了與細(xì)胞存活、氧化應(yīng)激、炎癥和免疫功能相關(guān)的信號(hào)通路。這種機(jī)制可以將脂肪組織和腫瘤細(xì)胞與免疫微環(huán)境和肥胖相關(guān)癌癥中的特定白細(xì)胞浸潤聯(lián)系起來（如圖所示）。最后，妊娠期糖尿病 (GDM) 的發(fā)病率正在上升，GDM被定義為發(fā)生在妊娠中期或晚期的葡萄糖耐受不良。幾項(xiàng)研究已經(jīng)對(duì) GDM 孕婦的血漿外泌體microRNA進(jìn)行了表征，并報(bào)告了miRNA-144、miRNA-16和miRNA-103 水平上調(diào)。在人體研究和體外細(xì)胞系模型中，這些miRNA與實(shí)體瘤惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移進(jìn)展有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明，GDM中的系統(tǒng)性外泌體通訊可能會(huì)加劇肥胖相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。通過設(shè)計(jì)外泌體分析方法，可以評(píng)估來自患者的血漿中的外泌體miRNA，并評(píng)估它們對(duì)癌癥進(jìn)展的重要性。癌癥患者代謝異常和慢性炎癥的無創(chuàng)血漿外泌體生物標(biāo)志物可以被制成試劑盒，并與經(jīng)過驗(yàn)證的診斷方式（如影像學(xué)和腫瘤組織學(xué)）相結(jié)合，以改善風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和臨床決策。這種方法對(duì)于合并癥的患者可能特別重要，不愿意進(jìn)行重復(fù)活檢的患者可能更愿意提供血液（或其他侵入性更小的體液，例如尿液和唾液）用于外泌體分析。總之，外泌體是由所有細(xì)胞類型分泌的循環(huán)納米直徑囊泡。個(gè)體代謝狀態(tài)決定了循環(huán)外泌體的獨(dú)特miRNA譜。與代謝正常的成年人的組織不同，從患有胰島素抵抗或T2DM的成年人組織釋放到血漿中的外泌體miRNA與腫瘤進(jìn)展、血管生成、轉(zhuǎn)移和免疫衰竭相關(guān)。外泌體含量受營養(yǎng)攝取、細(xì)胞應(yīng)激和代謝狀態(tài)的調(diào)節(jié)。外泌體miRNA 貨物可以通過重新編程轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)來影響遠(yuǎn)處的細(xì)胞。研究人員建議使用血漿外泌體作為非侵入性生物標(biāo)志物可能有助于臨床醫(yī)生更好地管理癌癥患者的治療策略，并幫助內(nèi)分泌學(xué)家更好地管理代謝性疾病患者的治療。此外，藥物遞送是外泌體的一個(gè)有前景的應(yīng)用。外泌體生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)展迅速，然而外泌體在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的最佳用途尚未確定。
1. Jafari N, et al. Exosomes as novelbiomarkers in metabolic disease and obesity-related cancers. Nat RevEndocrinol. 2022 Mar 31.2. Jafari, N. et al. Novel plasma exosomebiomarkers for prostate cancer progression in co-morbid metabolic disease.Preprint at bioRxiv (2022).3. Jafari, N. et al. Adipocyte-derivedexosomes may promote breast cancer progression in type 2 diabetes. Sci. Signal (2021).本文來源自：外泌體之家公眾號(hào)，本文僅作信息交流之目的，如侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系刪除。
